Can Skin Biopsy Results Be Wrong

Статья посвящена особенностям диагностики, клинической картины и лечения лепры. Рассмотрены типология и патогенез нейропатической боли при лепре.

Введение

Лепра (или проказа — от слова «исказить») — хронический гранулематоз, инфекционное заболевание, известное человечеству с древнейших времен. Возбудителем является грамположительная кислотоустойчивая палочковидная микобактерия (Mycobacterium leprae), которую открыл Герхард Хансен в 1873 г., отсюда названия «болезнь Хансена», «хансениаз».
Большая часть больных (число их достигает более ten млн) проживает в Индии, Индонезии, Африке, Южной Америке. В России эндемическими очагами являются Нижнее Поволжье и Северный Кавказ, более 50% больных — жители Астраханской области. Благодаря проведению комплекса медицинских и социальных мероприятий, эффективной работе противолепрозной службы, специалистов Научно-исследовательского института по изучению лепры Минздрава России (г. Астрахань) число заболевших в России с 1961 г. снизилось с нескольких тысяч до сотен [one], вновь зарегистрированных — до единичных случаев. Основной контингент — контактные лица: члены семьи больного, родственники, лица, длительно проживающие в очагах лепры, мигранты («завозная» лепра).

Дебют заболевания

Восприимчивость организма к инфекции определяется генетически обусловленной предрасположенностью к проникновению возбудителя в ткани человеческого организма, врожденными дефектами функционирования макрофагального звена и Т-лимфоцитов организма-хозяина [ii, 3]. Проникнув воздушно-капельным путем через слизистую оболочку нижних отделов полости носа или кожу, в редких случаях — при ее повреждении, Grand. leprae, минуя тканевые гистогематические барьеры, внедряются в эндотелий капилляров, где проходят свой цикл развития. Пройдя его, бактерии с потоком крови устремляются к органам-мишеням, в первую очередь к кожным покровам и периферическим нервам. Активное продвижение их через дерму и вдоль нейрофибрилл не доказано.

Клинические проявления

Причиной обращения к врачу служит возникновение локальных парестезий, пятен, папул, «колец», узлов и/или инфильтратов на коже лица, туловища, конечностей. Кожные элементы располагаются асимметрично, но билатерально, интактными остаются волосистая часть головы, кожа подмышечных впадин, локтевых, подколенных ямок, средней линии туловища, в области пупка, промежности, на ладонях и подошвах. Спектр возникающих на коже изменений, их патоморфология, степень микробной инвазии и персистенции определяются факторами иммунитета, реактивностью больного на внедрение и размножение микроорганизма. Это находит отражение в клинической классификации, в которой определение формы лепры основано на бактериологических, гистологических и иммунологических критериях Ридли —
Джоплинга (1966). В соответствии с ней выделяют доброкачественный (туберкулоидный — TT), злокачественный (лепроматозный — LL), недифференцированный (I) типы лепры и промежуточные пограничные варианты (погранично-туберкулоидная — BT, погранично-лепроматозная — BL, диморфная форма — BB) [two, iv, 5]. Каждая из них на протяжении заболевания может трансформироваться в зависимости от напряженности иммунитета, реакции организма на тканевые и микробные антигены, а также проводимое лечение. Для туберкулоидного типа лепры типичны красновато-бурые бляшки, папуло-бугорковые кольцевидные, фигурные бордюрные элементы, для лепроматозного — одиночные и множественные, зеркально расположенные, узловые поражения кожи (лепромы), эритематозные с нечеткими контурами пятна, поверхностные и глубокие инфильтраты розового, бурого цвета, для недифференцированного — гипохромные, гиперпигментные пятна с размытыми контурами различного размера и рельефа. Верификация диагноза основывается на результатах гистологической оценки биоптатов кожи, лепроминовой пробы, полимеразной цепной реакции (ПЦР), определения интенсивности продукции антител, антигенов иммуноферментным анализом (ИФА), бактериоскопии соскобов со слизистой носа, скарификатов кожи. Малобактериальными (незаразными, «закрытыми») формами считаются I, BT, TT, многобактериальными (заразными, «открытыми») — LL, BL, BB [6].

Лепрозные невропатии

Раннее, опережающее вовлечение в патологический процесс до появления кожных изменений рецепторного аппарата и чувствительных волокон периферических нервов — существенная часть клинической картины лепры. Более того, заболевание может проявляться только в виде невропатий при отсутствии кожных симптомов (чисто невральная форма лепры). Микобактерии в периферических нервах обнаруживаются в 2 раза чаще, чем в коже [three]. Признаком прогрессирования заболевания является восходящий характер развития лепрозных невритов (движение патологического процесса идет снизу вверх). Вначале поражаются кожные ветви периферических нер-вов, проксимальные отделы страдают на поздних стадиях заболевания, как правило, незначительно. При неврологическом осмотре на кожных элементах выявляются «островки» гипестезии, анестезии, лабильных чувствительных расстройств, причинно связанных с локальным поражением сенсорных ветвей кожных нервов. После введения 5–10 мл i% раствора никотиновой кислоты (тест Павлова) на внешне здоровой коже в пределах скрытого поражения из-за повышенной проницаемости капилляров и артериол развивается феномен «воспламенения и отека» с сохранением гиперемии после исчезновения общей эритематозной реакции.
Наиболее уязвимы болевые и температурные рецепторы. Современные инструменты исследования позволяют с достаточной точностью определить границы зон расстройства чувствительности. Для оценки болевой чувствительности применяются игла «Нейро-типс», алгезиметр; температурной — цилиндр «Тип-терм», тестеры Thermal Sensibility, NeuroQuick, «Термотестер» (Россия); тактильной — монофиламенты Semmes-Weinstein, ручка-тестер (ballpoint).
Вегетативная дисфункция выражается в виде изменения окраски (мраморности, синюшности, пигментации), отечности, сухости, потери эластичности кожи, волос, ослаблении или отсутствии местного и рефлекторного дермографизма, пиломоторного рефлекса. Сочетание вегетативных, чувствительных нарушений «островкового» («рамускулярного») и «невритического» (стволового) типа свидетельствует о наличии у больного сенсорной мононевропатии. Уже на этом этапе можно обнаружить визуально, пальпаторно или при эхолокации (УЗИ) утолщение чувствительных кожных нервов в связи с пролиферацией, гиперплазией периневральных клеток, окружающих нервные волокна, или образованием «луковичных головок» (onion bulbs) при размножении шванновских клеток, чередовании процессов де- и ремиелинизации, как это наблюдается при поражении периферических нервов и их кожных ветвей на шее (большой ушной нерв), верхних и нижних конечностях.
Сопоставление анамнестических, полученных при осмотре больного клинических данных, и результатов УЗИ позволяет сделать заключение не только о нозологической форме заболевания, но и о связи изменений кожного покрова, симптомов поражения периферической нервной системы с определенным типом лепры (табл. ane).
Таблица 1. Симптомы поражения периферической нервной системы при основных типах лепры
Для развернутой стадии заболевания типичны мультиневропатии черепных и крупных периферических смешанных нервов. Преимущественно поражаются дистальные отделы и ветви тройничного, лицевого, локтевого, срединного, малоберцового, в меньшей степени — большеберцового нерва. Обращают на себя внимание асимметрия и разная степень представленности функциональных нарушений (чувствительных, двигательных). Парез мышц носит избирательный характер: лобная мышца, круговая мышца глаза, локтевой сгибатель кисти, межкостные мышцы кисти, мышца, приводящая большой палец руки, отводящая мизинец, длинная малоберцовая мышца. Причиной развития локальных моторных нарушений, появления выраженных амиотрофий и параличей становятся не только происходящие в нервах изменения, но и частичная гибель клеток передних рогов спинного мозга (табл. 2). Неравномерное поражение мышечного аппарата, преимущественно сгибателей и разгибателей верхних конечностей, изменяет координационный синергизм при сокращении/расслаблении мышц, способствует формированию типичных для больных лепрой деформаций и контрактур (рука «пастера», «когтистая», «обезьянья», «флажковая» кисть, кисть типа «лодочки», «свисающая» стопа). Несмотря на их наличие, потерю тактильной чувствительности, способность выполнять работу, требующую точности движений, не теряется, т. к. глубокая чувствительность, по выражению Thousand.H. Monrad Krohn (1925), сохраняется «поразительно хорошо» [7]. В отличие от полиневропатий другого генеза сухожильные и периостальные рефлексы обычно не угасают.
Таблица 2. Соотношение патологических типов электромиограммы (ЭМГ) у больных лепрой с различной степенью поражения нервно-мышечного аппарата (в %)
Драматической составляющей заболевания при поздней диагностике, отсутствии должной приверженности лечению со стороны пациента являются возникающие вследствие денервации и постоянной травматизации анестезированной конечности костно-суставные изменения. Наряду с образованием в костной ткани хронических воспалительных лепрозных гранулем развиваются остеопороз, остеолиз, деструкция костной ткани, дефигурация пальцев, обусловленная подвывихами, переломами концевых и основных фаланг. Наиболее выраженные структурные изменения архитектоники костной ткани и суставов имеются у больных с нейропатической остеоартропатией Шарко, мутиляцией фаланг пальцев кистей и стоп (рис. i). Такой же серьезной проблемой, существенно влияющей на качество жизни [eight], становится образование длительно текущих, плохо поддающихся лечению безболезненных трофических язв (рис. ii), образующихся на подошвенной поверхности стоп при давлении на передние точки опоры и пятку. Из-за этого и наличия изъязвлений на коже при распаде лепром (рис. 3) в дошедших из глубины веков медицинских трактатах прокаженного называли «человек, гниющий заживо».
Рис. 1. Деформация, мутиляции пальцев кисти
Рис. 2. Трофическая язва стопы
Рис. 3. Лепроматозный тип лепры

Патоморфология

Лепрозный неврит является бактериальным, паренхиматозным и интерстициальным [9, 10]. НакоплениеM. leprae в периферических нервах происходит в шванновских клетках с последующим их перерождением, утолщением осевых цилиндров, появлением варикозных вздутий, развитием процесса демиелинизации, фрагментации, распада миелинизированных и немиелинизированных волокон. При туберкулоидном типе лепры окружающие нерв инфильтраты содержат эпителиоидные, реже — гигантские клетки Пирогова — Лангханса, и довольно скоро в зонах поражения наступает разрушение нервных волокон и окончаний. При многобактериальных, злокачествественных формах (BL, BB и особенно LL) образуются лепрозные гранулемы, состоящие из пенистых клеток, заполненныхM. leprae (лепрозные клетки Вирхова). Характерный признак недифференцированного типа — скопление по ходу нервных стволиков и сосудов мелких лимфоидных клеток с небольшой примесью гистиоцитов и фибробластов.

Особенности болевого синдрома при лепре

Возникновение поверхностной и глубокой соматической боли, а также неболевых сенсорных феноменов при лепре связано с развитием инициируемого микобактериями специфического воспаления и повреждением болевых рецепторов, нервных окончаний в коже, мышцах, костной ткани, суставах [11]. Основные причины острой нейропатической боли (невралгий) — компрессия нервов в анатомических туннелях, внутриневральная локальная ишемия, очаговая демиелинизация и реже — поражение малых С-волокон [12].
Сдавление периферических нервов может происходить за счет концентрического утолщения шванновской оболочки, образования муфт вокруг миелиновых волокон, внешнего и внутреннего воздействия, которое оказывают воспалительные инфильтраты, рубцовая ткань. Большую роль в генезе туннельных компрессионно-ишемических невропатий играют нарушения микроциркуляции (ишемия, венозный и лимфатический стаз), отек нерва, следствием чего являются повышение внутриневрального давления, растяжение наружной оболочки нерва, стимуляция болевых рецепторов, высвобождение алгогенных субстанций, включение механизмов периферической сенситизации, кортикальной возбудимости, центральной модуляции и восприятия боли [seven, 13–15]. При хроническом течении заболевания характерные для фазы обострения спонтанные боли, кожная гиперестезия, гипералгия отсутствуют, спровоцировать их появление можно сжатием кожной складки, давлением на кожные ветви или ствол нерва в проекции его прохождения через костно-мышечно-фасциальные футляры [3]. Гипертрофия, воспаление периферических нервных стволов выявляются пальпаторно, с помощью УЗИ, магнитно-резонансной нейрографии
(МРН) [sixteen, 17]: локтевого нерва, чаще всего с медиальной стороны нижней трети плеча, в области плечевого сгиба у запястья; срединного нерва на сгибательной поверхности предплечья ближе к лучезапястному суставу; малоберцового позади головки одноименной кости; большеберцового у мыщелка с медиальной стороны голеностопного сустава.
Болевой синдром типа невралгии может возникнуть при специфическом поражении сосудов типа эндоваскулита, аллергическом лепрозном васкулите, компрессии, тромбозе внутриствольных артерий и вен, что находит подтверждение при селективной микроангиографии [17].
Неменьшее значение в происхождении нейропатической боли и прогрессировании лепрозных невропатий имеют аутоиммунные механизмы, особенно при реактивных состояниях (I и 2 типа) и обострениях, осложняющих течение инфекционного процесса. При реверсивных реакциях (I тип) на фоне спонтанного усиления Т-клеточной реактивности на микобактериальные антигены происходит трансформация клинических проявлений у больных с пограничными типами к полярным полюсам (туберкулоидному или лепроматозному типу лепры). В период развития II типа реакции (узловой эритемы), возникающей только у больных лепроматозной и погранично-лепроматозной лепрой, тип не меняется. Параллельно с образованием кожных инфильтратов, дермальных и гиподермальных узлов наблюдается нарастание или возникновение симптомов поражения периферической нервной системы [two, 3, five, 6]. Причинами появления острых параличей, формирования болевого синдрома (гипералгического неврита) являются 3 фактора: отек, ишемия нерва, аутоиммунная агрессия [xviii, nineteen]. Антитела к маркерам поражения нервной системы (соникату периферического нерва кролика — Ab-PNS, церамиду — Ab-Cer, основному белку миелина — Ab-MBP, белку S100 — Ab-S100) в сыворотке крови больных лепрой появляются до клинически диагностируемого обострения лепрозных невропатий (80,seven%), сохраняются на высоком уровне (Ab-PNS, Ab-Cer, Ab-MBP) (рис. iv) в процессе обострения, в последующем постепенно снижаются после исчезновения клинических признаков обострения. Обнаружение в крови больных антител к компонентам нервной ткани и микобактериям служит доказательной базой роли инфекционных триггеров в патогенезе повреждения периферических нервов при данной форме патологии.
Рис. 4. Частота выявления антител к исследуемым нейромаркерам у больных с обострениями лепрозных невропатий

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с заболеваниями, характеризующимися поражением кожных покровов и периферических нервов [3, 6], в первую очередь с компрессионно-ишемическими (туннельными) мононевропатиями иной этиологии, идиопатическими локальными гипертрофическими невропатиями, диабетической моно- и полиневропатией, нейрофиброматозом I типа, склеродермией, сенсорными, сенсомоторными моно- и полиневропатиями при васкулитах, болезнью Фабри, идиопатической нейропатией мелких волокон, дисморфиновой вегетативно-сенсорной полиневропатией, наследственной мотосенсорной невропатией IА типа (болезнь Шарко — Мари — Тута), III типа (синдром Дежерина — Сотта), наследственными сенсорными автономными невропатиями I–V типов, семейными и спорадическими формами остеолиза.

Лечение

Лепра относится к излечимым формам патологии. Для этиотропной комбинированной терапии используются противолепрозные препараты (рифампицин, дапсон, клофазимин*, солюсульфон*), антибиотики (офлоциклин*, миноциклин, кларитромицин) по схемам, предложенным ВОЗ, с назначением 2 препаратов и иммуномодулирующих средств. Лечение проводится до исчезновения возбудителя в кожных биоптатах [2, iii, half dozen]. Купирование соматической боли достигается назначением нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), купирование нейропатической боли осуществляется в соответствии с рекомендациями Европейской федерации неврологических обществ [20]. Для стимуляции нейрорегенерации, биосинтеза нейротрансмиттеров, улучшения микроциркуляции, нервно-мышечной передачи применяются нейротрофические нутриенты, антиагреганты, оксиданты, тиоктовая кислота, антихолинэстеразные препараты, витамины группы В. Усиление терапевтического эффекта возможно также за счет физического воздействия (транскраниальной электроаналгезии, чрескожной электростимуляции), введения лекарственных средств с помощью электро- и фонофореза, эпи- и периневральных инъекций гидрокортизона. При нарастании интенсивности боли проводят хирургическую декомпрессию и/или невролиз.

* Препарат не зарегистрирован в РФ.